诺贝尔医学奖、屠呦呦和“523任务”

    墙内开花墙外香

    1976年时，“523任务”项目组科学家得到了一条让他们倍感紧迫的消息：南斯拉夫植物化学家也正在从蒿属植物中分离青蒿素的类似物质。

    事后证明，这不过是一个插曲，南斯拉夫科学家从黄花蒿中分离出的是青蒿乙素。屠呦呦在1972年提取“青蒿素Ⅱ”时，也同时获取了这种物质，已经被认定是对疟疾无效且有毒的。

    但在当时，国外进行的类似研究却让中国科学家感到了紧张，如果外国人抢先发表了论文，那么青蒿素的发明人必然旁落。

    此时，中国的青蒿素完成了化学结构的测定，后续的研究和衍生药物的研发正在开展，但已经确认青蒿素是新一代的抗疟活性化合物。确保中国第一个发明了青蒿素、为祖国争光，成为当时科研人员的第一选择。

    很快，中国科学院院报《科学通报》发表了论文，公开了青蒿素化学结构。论文署名“青蒿素结构研究协作组”——“523任务”科研团队临时确定的“笔名”。

    1978年5月，“青蒿素结构研究协作组”又和中科院生物物理研究所联合署名，发表了青蒿素结晶立体绝对构型的论文。随后，参与“523任务”的国内科研机构的论文也开始一篇篇发表。

    那时候，中国的科学家们对知识产权的概念还基本处于“集体无意识”的阶段，国家更没有健全的知识产权保护制度。对青蒿素这样重大的发明，竟没有一个人想到注册专利。

    “那时候也没有什么‘专利’的概念。”方辉说，“科技工作者们都觉得，只要确认是中国发明了青蒿素，就是为国争了光，就是对自己贡献的最大肯定。”

    没有人意识到，这种没有知识产权保护的成果公开，却让中国发明的青蒿素“墙内开花墙外香”，几乎成了外国制药企业的“免费午餐”。

    青蒿素治疗疟疾的科研成果，很快引起了世界卫生组织（WHO）和国外机构的注意，它们开始跟踪搜集我国青蒿素信息。

    1980年12月5日，WHO致函中国卫生部称，鉴于多种抗药性恶性疟原虫株蔓延带来的世界性严重威胁，WHO疟疾化疗科学工作组迫切希望近期在中国召开一次抗疟药青蒿素及其衍生物的研讨评价会议，探讨帮助中国进一步发展这类新药的可能性。

    卫生部同意后，中国与WHO长达六年的青蒿素领域合作从此开始。

    1982年2月，中国与WHO达成初步合作协议：中方为了提供药物给国外临床试用和国际注册，计划在两年内完成三个青蒿素类制剂，包括质控标准、毒理实验，以及总共三期临床等6项课题研究。

    但仅仅一个月之后，WHO疟疾化疗科学工作组日内瓦全体会议，讨论与中国签订的研究合作计划，只确认青蒿琥酯（我国开发的一种青蒿素针剂）作为治疗脑型疟的优先开发项目，同时提出了对该制剂生产工艺的关切；并向中方提出将派FDA（美国食品药物管理局）技术人员访华，进一步了解药厂生产与管理方面的情况。

    FDA一行来华，带给中国的惟一收获是，中方官员和药厂人员近距离地接触到GMP（药品生产质量管理规范）认证，从FDA检查员那里了解到GMP的主旨是以严密规章制度、科学生产管理方法，来保证药品质量合乎标准、安全有效。

    而中国已经指定的两家生产青蒿素的制药厂，在GMP认证中得到的评语几近批判：“在生产上缺乏严格的管理制度，特别是制剂车间的无菌消毒和测试方法还缺乏科学依据；在厂房设计与设备维护方面尚不够合理。”

    这是一个中国科研人员和制药企业不情愿接受、却不得不接受的评价。曾陪同美国FDA一行检查中国制药厂的方辉，至今清楚地记得一个叫泰斯拉夫的美国FDA的GMP检查员。

    在药厂无菌生产车间的实验台两侧，分别摆着一排玻璃杯，一排是“已消毒”，另一排是“已使用”，但玻璃杯上却没有任何标签区分。

    泰斯拉夫让所有人都背过身去，他从两排玻璃杯中各取一个，然后问大家：“谁知道哪只杯子是干净的？”中方人员面面相觑，连这个实验台的操作员都答不出来。

    “这就是GMP认证，看似简单的事情，执行中非常不简单。”泰斯拉夫说。

    WHO事后给中国提出了两条建议，要么新建一家符合GMP认证的制药厂，要么与国外合作，利用国外设备生产青蒿素药剂，以尽快完成国际药物注册。

    WHO同时推荐美国华尔特里德

    陆军

    研究院与中国合作青蒿琥酯的开发研究。但在与WHO推荐的美国机构谈判中，双方在具体条款上分歧巨大，纠扯了近两年时间。

    在此期间，国外在中国青蒿素研究基础上进行的开发进展突飞猛进。瑞士罗氏药厂对青蒿素进行了人工全合成。美国华尔特里德研究院已分离出青蒿素并测定了理化常数……

    WHO热带病处官员当时曾明确警告，“你们已经没有什么秘密，你们研究的东西有被别人抢走的危险”。

    最终由WHO协调的中美机构合作，经过两年反复纷争之后，仍“以没有谈判而结束谈判”。

    中国与WHO进行的青蒿素项目合作，最终无果而终。但在国际医药市场上，青蒿素类药物已经开始作为抗疟疾特效药大行其道。我国制药企业虽然生产了青蒿素产品，但因为生产条件未达国际GMP标准等原因，中国的青蒿素类抗疟药物一直难以走出国门。

    在WHO采购的青蒿类产品名单里，很长时间里都没有中国企业的名字。

    青出于蓝

    青蒿素宣告诞生之后，中国的科研工作者并没有就此止步。

    “文化大革命”结束后，中国各项工作开始走上正轨，再加上越南战争也已经结束，“523任务”这样富有时代特色的名称也退出了历史舞台。由于该项目最大的成果是发明了青蒿素，中国青蒿素指导委员会开始代行其责，统一领导青蒿素后续研究和衍生药物的开发、实验、推广。

    当年传递了青蒿素化学结构过氧基团“接力棒”的李英，在1977年成功研制出了青蒿素的第一个衍生物——蒿甲醚。1978年至1980年的近3年时间里，蒿甲醚在国内疟疾流行区进行临床试验，共治疗疟疾病人1088例，其中致命的恶性疟疾829例，治愈率达100%。而且蒿甲醚的使用剂量小、药效快、无毒性反应，综合药效比青蒿素又高出了一大截。

    蒿甲醚的接力棒后来又传到了解放军军事医学科学院研究院周义清领衔的课题小组。

    1990年，周义清科研小组完成了蒿甲醚和本芴醇复方抗疟新药的研发。

    长年单纯地使用氯喹作为基本药物，正是疟原虫产生抗药性的根本原因。而复方抗疟药则可以最大限度地避免抗药性产生。蒿甲醚和本芴醇都是我国科研工作者开发出来的抗疟疾药物，它们构成的复方是抗疟疾药物的又一个重大突破。

    不过，我国开发出的抗疟疾药物面临的一个尴尬局面是，国内的市场不断缩小，甚至已经趋近于零。

    方辉介绍，疟疾的为害历史虽然久远，但它会随着城乡生产生活条件的改善、基本卫生医疗条件的改善、疟原虫孳生地的消失，而逐渐退出人们的生活。一个最简单的例子是，1978年，未开发的深圳还出现过疟疾疫情，但被划定为特区之后，那里再没有出现过疟疾。

    改革开放至今，疟疾几乎已从中国绝迹，只有海南、云南的偏远山寨，偶有病例报告。要体现中国抗疟新药的真正价值，就必须进入国际市场。而在此之前，中国发明、生产的青蒿素，只能作为外国药厂的原料药出口。

    1990年3月9日，中国中信技术公司与军事医学科学院、昆明制药等机构组成的科工贸合作体作为复方蒿甲醚片剂（蒿甲醚-本芴醇复方）项目的商务代表，在国家5部委支持下，与瑞士诺华公司进行合作开发谈判。

    吸取了上一次丧失青蒿素专利保护的教训，中方这一次为蒿甲醚-本芴醇复方申报了的专利保护，1990年申报中国专利，1991年申报国际专利。

    1994年，诺华公司与中方正式签订了为期20年的《专利许可协议》。

    蒿甲醚-本芴醇复方产品冠上瑞士诺华的商品名后，2002年已被载入WHO基本药物目录。被多个非洲国家首选为一线疟疾治疗药，被WHO、无国界医生组织（MSF）、全球基金（GFATM）推荐为援助用药。它是迄今为止，中国药品通过与国际上知名度高的制药企业合作，使之以国际水平的研究成果走向世界的一个先例。

    从药材筛选、有效成分提炼、临床实验、结晶获取、结构分析、人工合成直至新药研发，青蒿素的发现发明过程犹如众多科研人员环环相扣的接力赛，每一棒都功不可没。

    美国拉斯克奖将青蒿素列为“20世纪后半叶最伟大的医药学创举”，奖杯颁给了青蒿素的第一个发现者屠呦呦。这也是所有参与“523任务”的科研工作者的荣誉。

    很多这样的中国科学家，仍然在科研岗位上不断开拓着。

    已经75岁的李国桥，至今仍不断行走在非洲、东南亚的疟疾疫区，把中国的抗疟疾药物和治疗方法，带给世界上最需要的人。他开发出数种抗疟疾药物配伍治疗方法，被赞比亚疫区人民称为“我们的福音”，他被印度、柬埔寨等数个国家政府授以勋章……

    已经72岁的李英，在青蒿素研究的热潮退去后仍选择坚守，目前在青蒿素的其它生物活性研究方面，则已从抗疟扩大到抗血吸虫病及其它寄生虫病、抗肿瘤、免疫抑制等多个领域。她最新开发的一个青蒿素类免疫抑制候选药的临床前研究基本完成，有望进入一期临床试验。

    ……

    当年参与“523”任务的人，基本都已进入耄耋之年，为此付出了毕生的心血。提炼青蒿素的屠呦呦、罗泽渊，临床上验证青蒿素抗疟功效的李国桥，改造青蒿素分子结构并合成蒿甲醚的李英和她的同事们，率先研制复方蒿甲醚的周义清等，都值得被历史铭记，他们是拯救全球5亿疟疾人的中国科学家。

    本文写作参考了《迟到的报告》，张剑方编著，《青蒿与青蒿素类药物》，屠呦呦编著。在此一并致谢。

    本文原载于2011.10.25《北京日报》17、20版